Ocrelizumab erhält EU-Zulassung
Meilenstein für die Therapie der frühen Primär Progredienten Multiple Sklerose? Ocrelizumab erhält EU-Zulassung
© DMSG-Bundesverband
Für die PPMS gibt es erstmals eine aussichtsreiche Therapieoption – zumindest in der Frühphase
Mit der Zulassung von Ocrelizumab (Handelsname Ocrevus®) ist die EU-Kommission der Empfehlung des Humanarzneimittelausschusses der EMA, CHMP, gefolgt. Es ist das erste in der EU zugelassene krankheitsmodifizierende Arzneimittel für Patienten mit Primär Progredienter Multipler Sklerose im Frühstadium. Für sie gab es bislang keine zugelassene Behandlungsmöglichkeit. In den USA ist das Präparat schon seit März zugelassen, in der Schweiz seit September.
Die EU-Zulassung stützt sich auf Daten von drei Phase-III-Studien des ORCHESTRA-Studienprogramms mit 2388 Patienten, die die Kriterien für die primären und fast alle wichtigen sekundären Endpunkte erreichten. In einer separaten Phase-III-Studie bei PPMS (ORATORIO) war OCREVUS das erste und einzige Medikament, das über eine mediane Nachbeobachtungsdauer von drei Jahren im Vergleich zu Placebo das Fortschreiten der Behinderung deutlich verlangsamte und die Anzeichen der Krankheitsaktivität im Gehirn (MRT-Läsionen) reduzierte. Bei den mit OCREVUS behandelten Patienten war im Vergleich zur Placebo-Gruppe die Wahrscheinlichkeit für ein Fortschreiten der Behinderung innerhalb von drei Monaten um 24 Prozent und innerhalb von 6 Monaten um 25 Prozent geringer.
Die häufigsten Nebenwirkungen von OCREVUS in allen Phase-III-Studien waren Infusionsreaktionen und Infektionen der oberen Atemwege, die überwiegend leicht bis mittelschwer verliefen. Verabreicht wird Ocrevus® alle sechs Monate als intravenöse Infusion. Zu Beginn stehen zwei Initial-Infusionen im Abstand von zwei Wochen.
Doch es gibt eine Einschränkung: Patienten mit sekundär progredientem Verlauf ohne aufgesetzte Schübe sowie primär progrediente Patienten in einem späten Stadium ihrer MS sind von der Indikation ausgeschlossen.
- zur Mitteilung der EMA
- Der Ausschuss für Humanarzneimittel (CHMP) der Europäischen Arzneimittel-Agentur (EMA) hatte im letzten Jahr eine Zulassungsempfehlung für die Anwendung von Ocrelizumab zur Therapie der Multiplen Sklerose ausgesprochen. Mehr
- Stellungnahme des Vorstandes des Ärztlichen Beirates der Deutschen Multiple Sklerose Gesellschaft (DMSG), Bundesverband e.V. Mehr
Für die Forschung bleibt also weiterhin viel zu tun: Die Forschungsförderung des DMSG-Bundesverbandes unterstützt aussichtsreiche Forschungsansätze. Mehr
Mehr über Ocrelizumab lesen Sie hier:
DURCHBRUCH FÜR DIE BEHANDLUNG DER PRIMÄR PROGREDIENTEN MULTIPLE SKLEROSE?
Quelle: EMA, PM des Herstellers – 15.01.2017
– 15.01.2018
Stellungnahme des Vorstandes des Ärztlichen Beirates der Deutschen Multiple Sklerose Gesellschaft (DMSG), Bundesverband e.V.
Mit Ocrelizumab wird in absehbarer Zeit ein weiteres Medikament zur Behandlung der Multiplen Sklerose (MS) zur Verfügung stehen. Kürzlich zeigten drei klinische Studien, dass Ocrelizumab nicht nur bei der schubförmigen MS, sondern auch bei Patienten mit primär–chronisch progredienter MS wirksam ist. Für diese Patientengruppe gibt es bisher keine zugelassenen Medikamente.
B-Zell Depletion bei MS
Ocrelizumab ist ein humanisierter monoklonaler Antikörper, der an das Protein CD20 auf der Oberfläche von B-Lymphozyten (einer Subgruppe der weißen Blutkörperchen) bindet und diese letztendlich über nachgeschaltete Mechanismen zerstört. Dies führt zur Beseitigung der B-Lymphozyten im zirkulierenden Blut, genannt „B-Zell Depletion“. Die Rolle von B-Zellen bei der MS wurde lange unterschätzt. Die aktuellen Studien mit Ocrelizumab, aber auch weitere Studien mit Rituximab, einem ebenfalls gegen CD20 gerichteten monoklonalen Antikörper aus der Tumor- und Rheumabehandlung, verdeutlichen, dass B-Zellen ein zentraler Bestandteil der Autoimmunreaktion bei der MS sind. Die Wirksamkeit bei der primär progredienten MS legt darüber hinaus nahe, dass die durch B-Zellen aufrechterhaltene Entzündungsreaktion auch eine direkte oder indirekte Rolle bei der Neurodegeneration der MS spielen könnte.
Studiendaten OPERA und ORATORIO
Kürzlich erschienen im renommierten New England Journal of Medicine zwei Artikel, die drei Phase III-Studien mit Ocrelizumab beschreiben [1, 2]. Die beiden identischen Studien OPERA I und II mit insgesamt 1656 Patienten zeigten, dass die Infusion von 600 mg Ocrelizumab alle 24 Wochen bei Patienten mit schubförmig-remittierender MS zu einer Reduktion der Schubrate um fast 50% gegenüber einer Behandlung mit Rebif® 44µg 3x/Woche führt. Auch die Zahl der Patienten mit bestätigter Behinderungsprogression (= bestätigte Verschlechterung des neurologische Befunds über 12 Wochen) und die Anzahl neuer MRT-Läsionen waren signifikant niedriger in den mit Ocrelizumab behandelten Gruppen.
Die ORATORIO-Studie untersuchte die Wirksamkeit von 600 mg Ocrelizumab alle 24 Wochen gegenüber Placebo in 732 Patienten (Alter 18-55 Jahre, Erkrankungsdauer maximal 10-15 Jahre, Gehstrecke mindestens 20 m) mit primär-progredienter MS. Interessanterweise verringerte sich das Risiko für eine bestätigte Behinderungsprogression um etwa 25% bei Ocrelizumab-Behandlung.
Konkret zeigte sich über einen Zeitraum von 120 Wochen eine bestätigte Behinderungsprogression bei 39,3% der mit Placebo und 32,9% der mit Ocrelizumab behandelten Patienten. Dies bedeutet, dass im Beobachtungszeitraum etwa 6 von 100 Patienten von einer Ocrelizumab-Behandlung hinsichtlich der Behinderungsprogression profitierten. Deutlicher war das Ergebnis im 25-Fuß-Gehtest. Nach 120 Wochen verschlechterten sich 55,1% der Placebo-Patienten, aber nur 38,9% der Ocrelizumab-Behandelten. Das Ausmaß der MRT-Läsionen verringerte sich im Beobachtungszeitraum unter Ocrelizumab-Behandlung, wohingegen es unter Placebo-Behandlung zunahm. Schließlich zeigte sich unter Ocrelizumab-Behandlung auch eine geringere Abnahme des Hirnvolumens als unter Placebo. Ocrelizumab ist somit die erste Substanz die eine nachgewiesene Wirksamkeit bei primär-progredienter MS hat. Bisher gibt es für diese Verlaufsform der MS keine zugelassenen Medikamente.
Welche Patienten mit primär-progredienter MS profitieren insbesondere von Ocrelizumab?
Nicht für alle Patienten mit primär-progredienter MS ist die Wirksamkeit einer B-Zell Depletion erwiesen. Zwar stehen bisher Subgruppenanalysen der ORATORIO-Studie aus, die Studienpopulation weist aber einige Besonderheiten auf, die für die Übertragung der Ergebnisse auf die Gesamtheit der Patienten mit primär-progredienter MS bedeutsam sind. Die Patienten der ORATORIO-Studie waren im Mittel mit 45 Jahren relativ jung, hatten im Mittel erst seit 3 Jahren die Diagnose einer primär-progredienten MS und zu 27.5% aktive, Kontrastmittel-aufnehmende MRT-Läsionen. Somit wurde eine Patientengruppe mit kurzer Erkrankungsdauer und hoher Erkrankungsaktivität untersucht. Interessanterweise zeigte sich bereits 2009 in der OLYMPUS-Studie mit Rituximab, dass insbesondere jüngere Patienten (Kontrastmittel-aufnehmende MRT–Läsion) von einer B-Zell Depletion profitieren. Für Patienten mit sekundär-progredienter MS wurden bisher keine Studien mit Ocrelizumab oder anderen Medikamenten zur B-Zell Depletion durchgeführt.
Nebenwirkungen und Vorsichtsmaßnahmen
Trotz des berechtigten Patienteninteresses an einer Therapie mit Ocrelizumab bei primär–chronisch progredienter MS müssen potentielle Nebenwirkungen beachtet werden. Die B-Zell Depletion ist eine selektive Immunsuppression und kann als solche das Risiko von Infektionen und potentiell durch die verminderte Anti-Tumor-Immunität auch das Risiko von Tumoren erhöhen. Tatsächlich zeigte sich in den Ocrelizumab-Studien für MS bei insgesamt gutem Sicherheitsprofil eine leicht erhöhte Rate an Herpesvirus-Reaktivierungen und in der Studie für primär-progrediente MS eine leicht erhöhte Zahl an Tumoren, insbesondere Mamma-Karzinomen.
Daneben besteht für Ocrelizumab wahrscheinlich auch ein sehr geringes Risiko einer progressiv multifokalen Leukenzephalopathie (PML), da unter anderen B-Zell-depletierenden Medikamenten einzelne PML Fälle beobachtet wurden. Eine PML ist bisher unter Ocrelizumab allerdings nicht aufgetreten, jedoch sollten insbesondere beim Wechsel von Natalizumab (Tysabri®) bei JCV-Antikörper positiven Patienten Vorsichtsmaßnahmen ergriffen werden. Daneben sollten generell chronische Infektionen, beispielsweise mit Hepatitisviren, HIV oder Tuberkulose, vor Beginn einer B-Zell-depletierenden Therapie ausgeschlossen werden. Mögliche seltene Nebenwirkungen einer Langzeittherapie mit Ocrelizumab wie auch die Relevanz der leicht erhöhten Tumorzahl in einer der drei Studien sind zum jetzigen Zeitpunkt noch nicht sicher beurteilbar.
Fazit
Mit Ocrelizumab befindet sich das erste Medikament mit nachgewiesener, wenn auch limitierter, Wirksamkeit bei primär-progredienter MS im Zulassungsprozess. Besonders Patienten mit kurzer Erkrankungszeit und rascher klinischer Verschlechterung oder hoher kernspintomographischer Erkrankungsaktivität scheinen von diesem Medikament zu profitieren und zeigen ein verlangsamtes Voranschreiten der Erkrankung. Der generelle Einsatz bei allen Patienten mit primär-progredienter MS ohne Berücksichtigung der Erkrankungsaktivität kann auf Basis der verfügbaren Daten nicht empfohlen werden. Abzuwarten bleiben die von der Europäischen Arzneimittelbehörde EMA zugelassene Indikation und im Verlauf die Empfehlungen des GBA zur Therapie in Deutschland. Ab März 2017 soll Ocrelizumab in Deutschland im Rahmen eines „compassionate use“-Programms für ausgewählte Patienten mit primär-progredienter MS zur Verfügung stehen.
Federführende Autoren für den Vorstand des Ärztlichen Beirates
© DMSG-Bundesverband / Prof. Dr. med. Ralf Gold Klinikdirektor der Neurologischen Klinik der Ruhr-Universität Bochum, St. Josef-Hospital Bochum
© Privat Prof. Dr. med. Ingo Kleiter Oberarzt Neurologie,
Leiter der Neurologischen Studienambulanz der Neurologischen Klinik der Ruhr-Universität Bochum, St. Josef-Hospital Bochum
– 07.02.2017