17. Januar 2017/aktualisierte Version vom 19. Januar 2017 – Mit Ocrelizumab steht bald eine Therapieoption zur Verfügung, die das Fortschreiten der primär progredienten Multiplen Sklerose (MS) nachweislich verlangsamt. Die Substanz reduziert die Zahl der Läsionen im Gehirn und bremst die Krankheitsprogression, wie die jetzt veröffentlichten Ergebnisse der ORATORIO-Studie belegen. Die Deutsche Gesellschaft für Neurologie (DGN) und das Krankheitsbezogene Kompetenznetz Multiple Sklerose (KKNMS) ordnen die Bedeutung der Ergebnisse ein.

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„Das ist ein erster Fortschritt, denn der humane monoklonale Antikörper gegen B-Lymphozyten ist das erste Medikament, das überhaupt eine Wirkung bei primär progredientem Verlauf der MS zeigt“, kommentiert Professor Ralf Gold, Direktor der Neurologischen Klinik der Universität Bochum, Past-Präsident der Deutschen Gesellschaft für Neurologie (DGN) und Sprecher des Krankheitsbezogenen Kompetenznetzes Multiple Sklerose (KKNMS), die Studiendaten. Ocrelizumab zerstört B-Zellen, die eine Schlüsselrolle bei der Entstehung typischer MS-Herde im zentralen Nervensystem spielen.

Das Repertoire an Arzneimitteln gegen Multiple Sklerose (MS) wächst. Einige neue Substanzen stehen derzeit in klinischen Studien auf dem Prüfstand. Für Ocrelizumab hatten sich schon im Herbst 2016 positive Ergebnisse abgezeichnet (die Deutsche Gesellschaft für Neurologie (DGN) berichtete). Jetzt wurden die Phase-3-Studien im „New England Journal of Medicine“ publiziert. OPERA 1 und 2 untersuchten die Wirksamkeit von Ocrelizumab beim schubförmig-remittierenden Verlauf, ORATORIO testete den Antikörper bei der primär progredienten Verlaufsform der MS gegen Placebo.

 

ORATORIO-Studie: Ocrelizumab bremst PPMS

Bei etwa zehn Prozent der MS-Patienten verschlechtern sich die neurologischen Ausfälle und die körperliche Behinderung ab Diagnose kontinuierlich. Bisher stand für die primär progrediente MS (PPMS) kein spezifisches Medikament zur Verfügung. „Wir konnten nachweisen, dass Ocrelizumab auch bei dieser Verlaufsform wirksam ist“, sagt Professor Hans-Peter Hartung, Direktor der Klinik für Neurologie der Universität Düsseldorf und Koautor der ORATORIO-Studie.
Dem internationalen Team um Prof. Dr. Xavier Montalban von der Vall-d’Hebron-Universität in Barcelona gelang es, 732 Patienten mit primär progredienter Multipler Sklerose (PPMS) in die ORATORIO-Studie einzuschließen. Sie erhielten, randomisiert im Verhältnis 2:1, entweder Ocrelizumab (600 mg) oder Placebo als Infusion. Die Behandlung erfolgte alle 24 Wochen über einen Zeitraum von mindestens 120 Wochen. Primärer Endpunkt war eine Krankheitsprogression, die bei Kontrolle nach zwölf Wochen persistierend war, gemessen auf der Standardskala EDSS (Expanded Disability Status Scale), welche MS-bedingte Behinderungen systematisch erfasst.
In der Ocrelizumab-Gruppe verzeichneten die Forscher bei 32,9 Prozent der Patienten eine Krankheitsprogression, in der Placebo-Gruppe bei 39,3 Prozent. Die Hazard Ratio, also das prozentuale Risiko fortschreitender Behinderung, lag bei 0,76 und sprach damit für Krankheitsstabilisierung (95%-Konfidenzintervall: 0,59 bis 0,98). Unter Ocrelizumab verschlechterten sich auch weniger Patienten nach 120 Wochen im 25-Meter-Gehtest: 55,1 versus 38,9 Prozent. Gering waren hingegen die Unterschiede in der Lebensqualität, die mittels SF36-Fragebogen erfasst wurden.

 

Eine Untergruppe der Patienten profitiert

An der ORATORIO-Studie haben jüngere Patienten zwischen 18 und 55 Jahren teilgenommen, deren PPMS-Diagnose weniger als zehn Jahre zurücklag und die im Liquor Entzündungszeichen zeigten. Sie wiesen zu Beginn der Studie EDSS-Scores zwischen 3,0 und 6,5 auf. Patienten, die zuvor mit B-Zell-Therapien und anderen immunsuppressiven Medikamenten behandelt worden waren, wurden aus der Studie ausgeschlossen. „Damit blieb eine quasi positiv selektierte Subgruppe von Patienten übrig“, betont Gold. Ocrelizumab sei zwar eine Innovation, aber es sei noch zu früh, um von einem Durchbruch bei der Therapie der progredienten Multiplen Sklerose zu sprechen, so der Neurologe. „Der therapeutische Effekt von Ocrelizumab bei PPMS ist geringer als bei schubförmig-remittierenden Verlaufsformen. Aber immerhin: Wir können in Zukunft Patienten mit primär progredienter MS erstmals überhaupt ein wirksames Medikament anbieten.“ Es bleibt momentan abzuwarten mit welchen Kommentaren oder auch Einschränkungen ein Zulassungstext versehen sein wird. Analogieschlüsse für andere B-Zell-depletierende Therapien entsprechen weiterhin einer Nutzung im Off-label-Bereich.

 

Angriff an den B-Zellen

Ocrelizumab ist ein gegen B-Lymphozyten gerichteter monoklonaler Antikörper (Anti-CD20) und eine Variante des Krebs- und Rheumamedikaments Rituximab. Die meisten MS-Medikamente richten sich gegen T-Zellen. Die Rolle der B-Zellen wurde lange unterschätzt, bis monoklonale CD20-Antikörper, die selektiv B-Zellen zerstören, in klinischen Studien eine Wirksamkeit auf die Entzündungsaktivität bei der MS zeigten. „Die Wirksamkeit von Ocrelizumab belegt, dass B-Zellen auch an der Pathogenese der primär progressiven Multiplen Sklerose beteiligt sind und dass die B-Zell-vermittelte Entzündung eine direkte oder indirekte Rolle bei der Neurodegeneration spielt“, erklärt Hartung.

 

Wenige Fälle von Tumoren beschrieben

Insgesamt wurde in allen drei Studien Ocrelizumab gut vertragen, es traten keine schwerwiegenden Infektionen auf. Allerdings wurden einige wenige Fälle von Tumoren beschrieben, diese traten häufiger in den Ocrelizumab-Armen auf. In der ORATORIO-Studie kam es bei 2,3 Prozent der Patienten zu Krebserkrankungen (insbesondere Brustkrebs) gegenüber 0,8 Prozent in der Placebo-Gruppe. „Dies könnte theoretisch Ausdruck einer verminderten Immunüberwachung des Körpers nach B-Zell-Depletion sein“, sagt Gold. Ob die Tumorentwicklung ein Sicherheitssignal darstellt, müsse die sorgfältige Beobachtung nach Zulassung zeigen, ergänzt Hartung. In ORATORIO kam es unter Ocrelizumab auch zu vermehrten Atemwegsinfektionen und Herpes-simplex-Infektionen.

Quellen

Ocrelizumab versus Placebo in Primary Progressive Multiple Sclerosis. New England Journal of Medicine; DOI: 10.1056/NEJMoa1606468
Ocrelizumab versus Interferon Beta-1a in Relapsing Multiple Sclerosis. New England Journal of Medicine; DOI: 10.1056/NEJMoa1601277
Update Multiple Sklerose: „Die therapeutischen Möglichkeiten erweitern sich“. Pressemitteilung der DGN vom 23. September 2016, mit Video

Erste krankheitsmodifizierende Therapie bei primär progredienter MS

Der gegen B-Zellen-gerichtete Wirkstoff Ocrelizumab ist in drei Phase-III-Studien geprüft worden: OPERA I und II sowie ORATORIO.

Von Marco Mrusek

FRANKFURT / MAIN. Anfang Januar ist der humanisierte monoklonale Antikörper Ocrevus® (Ocrelizumab) in der Europäischen Union zur Therapie bei aktiver schubförmiger Multipler Sklerose sowie früher primär progredienter Multipler Sklerose (PPMS) zugelassen worden. Der gegen CD20-positive B-Zellen gerichtete Wirkstoff ist die erste und einzige zugelassene krankheitsmodifizierende Therapieoption bei PPMS. Unter dieser Form von Multipler Sklerose (MS) leiden zehn bis 15 Prozent der MS-Kranken.

Der Antikörper bindet gezielt an das Oberflächenprotein CD20 auf B-Zellen und verringere bei PPMS signifikant die Behinderungsprogression im Vergleich zu Placebo, erklärte Professor Volker Limmroth, Direktor der Klinik für Neurologie und Palliativmedizin Köln-Merheim bei einer Veranstaltung in Frankfurt.

Zudem sei der Wirkstoff bei schubförmiger MS nach Ergebnissen der Zulassungsstudie der Basistherapie mit Interferon beta-1a s.c. in wichtigen Parametern der Krankheitsaktivität und der Behinderungsprogression bei vergleichbarer Verträglichkeit signifikant überlegen. Vorteilhaft sei auch, dass Ocrelizumab alle sechs Monate durch eine sechsstündige Infusion verabreicht werde und dazwischen kein therapiebezogenes Monitoring nötig sei.

Die EU-Zulassung stützt sich auf Daten von drei Phase-III-Studien mit insgesamt 2388 Patienten, die Limmroth bei der vom Unternehmen Roche Pharma unterstützten Veranstaltung vorstellte. Die zwei OPERA-Studien mit insgesamt 1656 Patienten mit schubförmiger MS belegten im primären Endpunkt, der jährlichen Schubrate zum Zeitpunkt von 96 Wochen, die Überlegenheit von Ocrelizumab im Vergleich mit Beta-Interferon. Mit dem Antikörper war die jährliche Schubrate um 46 beziehungsweise 47 Prozent signifikant niedriger als mit dem Beta-Interferon.

“Aus weiteren Analysen der OPERA-Studien geht eindrucksvoll hervor, dass etwa 80 Prozent der Patienten mit schubförmiger MS unter Ocrevus® schubfrei blieben”, wird Limmroth in einer Mitteilung des Herstellers zitiert.

Auch bei den sekundären Endpunkten der beiden OPERA-Studien sei Ocrelizumab der Vergleichstherapie überlegen. Es reduzierte im T1-gewichteten MRT die Gesamtzahl der Gadolinium-anreichernden Läsionen um 94 beziehungsweise 95 Prozent. Außerdem war die Zahl neuer oder sich vergrößernder hyperintenser Läsionen im T2-gewichteten MRT um 77 und 83 Prozent geringer als unter Beta-Interferon. Damit sei Ocrelizumab die Substanz, welche Hirnläsionen bei MS am effektivsten reduzieren könne, ordnete Limmroth die Ergebnisse ein.

Ein weiteres Studienergebnis: Das Risiko für eine über 12 beziehungsweise 24 Wochen bestätigte Behinderungsprogression, gemessen anhand der EDSS, war in der gepoolten Analyse der Daten beider Studien mit Ocrelizumab zu beiden Zeitpunkten um 40 Prozent geringer als mit Beta-Interferon. Die Daten der beiden OPERA-Studien belegten außerdem ein günstiges Nutzen-Risiko-Profil. Die Verträglichkeit sei vergleichbar der von Beta-Interferon und Placebo.

Die dritte Phase-III-Studie, die ORATORIO-Studie bei Patienten mit PPMS, belegte ein um 24 und 25 Prozent signifikant geringeres Risiko einer bestätigten Behinderungsprogression über eine Zeit von 12 beziehungsweise 24 Wochen unter Ocrelizumab im Vergleich mit Placebo. Zudem verringerte der Antikörper das Volumen hyperintenser T2-Läsionen innerhalb von etwa zwei Jahren um 3,4 Prozent (Placebo: plus 7,4 Prozent). Die Abnahme des Hirnvolumens war innerhalb dieses Zeitraums mit Verum signifikant geringer (-17,5 Prozent) als mit Placebo.

Die Jahrestherapiekosten seien vergleichbar mit denen anderer hocheffektiver MS-Medikamente, erklärte Professor Hagen Pfundner aus dem Roche-Vorstand. Die Apothekenabgabepreise würden Anfang Februar veröffentlicht, “die Größenordnung ist aber um die 30.000 Euro.”

Medienmitteilung

Basel, 12. Januar 2018

OCREVUS (Ocrelizumab) von Roche erhält Zulassung in der Europäischen Union für schubförmige multiple Sklerose und primär progrediente multiple Sklerose

• Erstes und einziges in der Europäischen Union (EU) zugelassenes krankheitsmodifizierendes Medikament für Patienten mit primär progredienter multipler Sklerose (PPMS) im Frühstadium
• Eine wichtige neue Behandlungsoption für Patienten mit aktiver schubförmiger MS (RMS), die drei Hauptmarker der Krankheitsaktivität und der fortschreitenden Einschränkung im Vergleich zu Rebif (Interferon beta-1a) signifikant unterdrückte
• Drei grosse Phase-III-Studien mit vielfältiger Patientenpopulation, einschliesslich Patienten im Frühstadium der Erkrankung, zeigten ein günstiges Nutzen-Risiko-Profil
• OCREVUS wird alle sechs Monate als intravenöse Infusion ohne zwischenzeitliche Routinetests verabreicht

Wie Roche (SIX: RO, ROG; OTCQX: RHHBY) heute bekannt gab, hat die Europäische Kommission die Zulassung von OCREVUS® (Ocrelizumab) für folgende Patientengruppen erteilt: Patienten mit aktiver schubförmiger multipler Sklerose, die anhand bildgebender oder klinischer Befunde bestätigt wurde, sowie Patienten mit früher primär progredienter multipler Sklerose unter Berücksichtigung der Krankheitsdauer, des Grads der Behinderung und bildgebender Befunde, die auf eine entzündliche Aktivität hinweisen. Multiple Sklerose (MS) betrifft etwa 700‘000 Patienten in Europa, und rund 96‘000 von ihnen haben die stark behindernde primär progrediente Verlaufsform.^1,2 Die meisten Patienten mit MS haben zum Zeitpunkt der Diagnose eine schubförmige (RMS) oder primär progrediente MS (PPMS).³

„Für Patienten mit MS in Europa bedeutet die heutige Zulassung von OCREVUS durch die Europäische Kommission einen wichtigen Fortschritt in der Behandlung ihrer Erkrankung“, so Sandra Horning, Chief Medical Officer und Leiterin der globalen Produktentwicklung von Roche. „OCREVUS ist das erste Medikament, das für primär progrediente MS, eine schwere Verlaufsform von MS mit rasch zunehmender irreversibler Behinderung, zugelassen wurde, und das gleichzeitig auch eine hochwirksame Therapieoption für Patienten mit schubförmiger MS ist. Wir werden uns dafür einsetzen, dass Patienten mit RMS und PPMS in den EU-Mitgliedstaaten so schnell wie möglich Zugang zu OCREVUS erhalten.“

„Es ist sehr erfreulich, dass OCREVUS heute in der Europäischen Union zugelassen wurde, denn dieses Medikament kann unsere Denkweise über und die Behandlung von MS bedeutend verändern“, so Gavin Giovannoni, Professor für Neurologie an der Barts and The London School of Medicine and Dentistry, Queen Mary University London. „Vor OCREVUS gab es für Patienten mit primär progredienter MS, die oft auf Gehhilfen, einen Rollstuhl oder Hilfe durch Betreuer angewiesen sind und ihren Beruf aufgeben mussten, kein zugelassenes Medikament, das das Fortschreiten ihrer Erkrankung verlangsamte. Und Patienten mit schubförmiger MS müssen häufig schwierige Kompromisse zwischen Sicherheit und höherer Wirksamkeit eingehen. OCREVUS wird alle sechs Monate verabreicht, ohne dass eine beschwerliche Überwachung erforderlich ist. Dadurch müssen die Patienten nicht jeden Tag oder jede Woche an Ihre Therapie denken.“

Die EU-Zulassung stützt sich auf Daten von drei Phase-III-Studien des ORCHESTRA-Studienprogramms mit 2388 Patienten, die die Kriterien für die primären und fast alle wichtigen sekundären Endpunkte erreichten. Die Daten von zwei identischen Phase-III-Studien bei schubförmiger MS (OPERA I und OPERA II) zeigten, dass OCREVUS im Verlauf der zweijährigen kontrollierten Behandlungsphase wirksamer als hoch dosiertes Interferon beta-1a (Rebif®) war: Rund 80 Prozent der Patienten blieben schubfrei, und das Fortschreiten der Erkrankung verlangsamte sich wesentlich. Ausserdem erhöhte OCREVUS die Wahrscheinlichkeit, dass ein Patient keine Anzeichen einer Krankheitsaktivität (Hirnläsionen, Schübe und fortschreitende Behinderung) aufwies, signifikant um 64 Prozent in OPERA I und um 89 Prozent in OPERA II im Vergleich zu hoch dosiertem Interferon beta-1a (p<0,0001 bzw. p<0,0001).

In einer separaten Phase-III-Studie bei PPMS (ORATORIO) war OCREVUS das erste und einzige Medikament, das über eine mediane Nachbeobachtungsdauer von drei Jahren im Vergleich zu Placebo das Fortschreiten der Behinderung deutlich verlangsamte und die Anzeichen der Krankheitsaktivität im Gehirn (MRT-Läsionen) reduzierte. Bei den mit OCREVUS behandelten Patienten war die Wahrscheinlichkeit für ein Fortschreiten der Behinderung innerhalb von drei Monaten um 24 Prozent und innerhalb von 6 Monaten um 25 Prozent geringer (p=0,0321 bzw. p=0,0365). Zudem verlangsamte OCREVUS signifikant das Fortschreiten der mittels „Timed 25 Foot Walk“- Test gemessenen Gehbehinderung um 29,4 Prozent im Vergleich zu Placebo (p=0,0404).

Die häufigsten Nebenwirkungen von OCREVUS in allen Phase-III-Studien waren Infusionsreaktionen und Infektionen der oberen Atemwege, die überwiegend leicht bis mittelschwer verliefen.

OCREVUS ist bereits in verschiedenen Ländern in Nordamerika, Südamerika, im Nahen Osten, Osteuropa sowie in Australien und in der Schweiz zugelassen. Über 30‘000 Patienten wurden bislang mit OCREVUS behandelt.

 

Über die Studien OPERA I und OPERA II bei schubförmiger MS

OPERA I und II sind randomisierte, doppelblinde, globale, multizentrische Double-Dummy-Studien der Phase III, welche die Wirksamkeit und Sicherheit von OCREVUS (600 mg, verabreicht durch intravenöse Infusion alle sechs Monate) im Vergleich zu Interferon beta-1a (44 µg verabreicht als subkutane Injektion dreimal pro Woche) bei 1656 Menschen mit schubförmiger MS untersuchten. Im Rahmen der Studien umfasste RMS sowohl schubförmige remittierende multiple Sklerose (relapsing-remitting MS, RRMS) als auch sekundär progrediente MS (SPMS) mit Schüben. In diesen RMS-Studien war der Anteil der Patienten mit schwerwiegenden unerwünschten Nebenwirkungen und schweren Infektionen in der OCREVUS-Gruppe ähnlich gross wie in der Gruppe unter hoch dosiertem Interferon beta-1a.

Über die ORATORIO-Studie bei primär progredienter MS

ORATORIO ist eine randomisierte, doppelblinde, globale, multizentrische Phase III-Studie, welche die Wirksamkeit und Sicherheit von OCREVUS (600 mg als intravenöse Infusion alle sechs Monate, verabreicht in zwei getrennten 300-mg-Infusionen im Abstand von zwei Wochen) im Vergleich zu Placebo bei 732 Menschen mit PPMS untersuchte.

Der verblindete Behandlungszeitraum der ORATORIO-Studie wurde fortgesetzt, bis alle Teilnehmer mindestens 120 Wochen OCREVUS oder Placebo erhalten hatten und in der Studie insgesamt eine vorgegebene Anzahl von Ereignissen für ein bestätigtes Fortschreiten der Behinderung erreicht war. In dieser PPMS-Studie war der Anteil der Patienten mit unerwünschten und schwerwiegenden unerwünschten Nebenwirkungen in der OCREVUS-Gruppe ähnlich gross wie in der Placebo-Gruppe.

Resultate mit OCREVUS in entscheidender Phase-III-Studie

Die Daten der Studien OPERA I, OPERA II und ORATORIO, auf die sich die EU-Zulassung stützt, werden im Folgenden zusammengefasst.

Die wichtigsten Resultate bei RMS-Patienten unter Behandlung mit OCREVUS waren:

• Eine 46-prozentige bzw. 47-prozentige relative Reduktion der annualisierten Schubrate (ARR) im Vergleich zu Interferon beta-1a über die zweijährige Beobachtungsdauer in OPERA I bzw. OPERA II (jeweils p<0,0001).
• Eine 40-prozentige relative Risikoreduktion bezüglich der bestätigten Progression der Behinderung (Confirmed Disability Progression, CDP) über 12 Wochen gegenüber Interferon beta-1a in einer zusammengefassten Analyse der Studien OPERA I und OPERA II, gemessen mittels Expanded Disability Status Scale (EDSS) (p=0,0006).
• Eine 94-prozentige bzw. 95-prozentige relative Reduktion der Gesamtzahl an T1-gewichteten Gadolinium-anreichernden Läsionen im Vergleich zu Interferon beta-1a in OPERA I bzw. OPERA II (jeweils p<0,0001).
• Eine 77-prozentige bzw. 83-prozentige relative Reduktion der Gesamtzahl an neuen und/oder sich vergrössernden T2-Läsionen im Vergleich zu Interferon beta-1a in OPERA I bzw. OPERA II (jeweils p<0,0001).
• Ein 64-prozentiger bzw. 89-prozentiger relativer Anstieg des Anteils an Patienten ohne Nachweis einer Krankheitsaktivität (NEDA = No Evidence of Disease Activity) im Vergleich zu Interferon beta-1a in OPERA I bzw. OPERA II (jeweils p<0,0001).

Die wichtigsten Resultate bei PPMS-Patienten unter Behandlung mit OCREVUS waren:

• Eine 24-prozentige relative Risikoreduktion bezüglich des mittels EDSS gemessenen bestätigten Fortschreiten der Behinderung (CDP) für mindestens 12 Wochen im Vergleich zu Placebo (p=0,0321).
• Eine 25-prozentige relative Risikoreduktion bezüglich des mittels EDSS gemessenen bestätigten Fortschreiten der Behinderung (CDP) für mindestens 24 Wochen im Vergleich zu Placebo (p=0,0365).
• Eine 29,4-prozentige relative Risikoreduktion bezüglich des Fortschreitens der mittels „Timed 25 Foot Walk“- Test gemessenen Gehbehinderung über 120 Wochen im Vergleich zu Placebo (p=0,0404).
• Eine 3,4-prozentige Reduktion des Hirnvolumens der hyperintensen T2-Läsionen über 120 Wochen gegenüber einer 7,4-prozentigen Zunahme bei den Patienten unter Placebo (p<0,0001).

Die häufigsten Nebenwirkungen von OCREVUS in allen Phase-III-Studien waren Infusionsreaktionen und Infektionen der oberen Atemwege, die überwiegend leicht bis mittelschwer verliefen.